9月21日，《自然（Nature）》以研究長文的形式在線發(fā)表中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院植物保護(hù)研究所農(nóng)藥分子靶標(biāo)與綠色農(nóng)藥創(chuàng)制創(chuàng)新團(tuán)隊最新成果。該成果通過解析大豆疫霉幾丁質(zhì)合酶PsChs1的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，闡明了幾丁質(zhì)生物合成的機(jī)制，從而為針對幾丁質(zhì)合成酶的新型綠色農(nóng)藥精準(zhǔn)設(shè)計奠定了基礎(chǔ)。

幾丁質(zhì)俗稱甲殼素，是地球上含量最豐富的氨基聚糖。幾丁質(zhì)的生物合成是最古老的生物合成途徑之一，對大量生物的生存和繁殖至關(guān)重要，這些生物包括許多種嚴(yán)重危害農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的害蟲、病原真菌和卵菌等。幾丁質(zhì)不存在于植物和哺乳動物中，因此幾丁質(zhì)合成酶是高效、安全、生態(tài)友好的農(nóng)藥創(chuàng)制的重要靶標(biāo)之一。同時，幾丁質(zhì)在昆蟲和真菌中均為不可或缺的結(jié)構(gòu)成分，因此，幾丁質(zhì)合成酶既是殺菌劑的靶標(biāo)，又是殺蟲劑的靶標(biāo)。然而，靶向幾丁質(zhì)合成酶的綠色農(nóng)藥進(jìn)展緩慢，其中一個重要原因是缺乏準(zhǔn)確的幾丁質(zhì)合成酶的三維結(jié)構(gòu)信息，幾丁質(zhì)合成酶的結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系不明確，嚴(yán)重阻礙了針對該酶設(shè)計新的農(nóng)藥品種。

該研究選取了大豆疫霉菌(Phytophthorasojae)的幾丁質(zhì)合成酶PsChs1為研究對象。大豆疫霉是引起大豆根莖腐爛的主要病原體，每年造成超過10億美元的經(jīng)濟(jì)損失?；蚯贸?/span>PsChs1會損害菌絲體生長、孢子囊產(chǎn)生和游動孢子釋放，從而極大降低大豆疫霉的毒力。因此，PsChs1不僅可以作為良好的殺菌劑靶標(biāo)，也可以作為幾丁質(zhì)合成酶研究的一個模型。該研究通過前沿生物學(xué)技術(shù)包括冷凍電鏡、掃描電鏡、X射線衍射等，解析了4個不同催化反應(yīng)狀態(tài)PsChs1的三維結(jié)構(gòu)。首次揭示了幾丁質(zhì)生物合成的完整過程，包括三個步驟：酶與底物結(jié)合、新生成的幾丁質(zhì)鏈延伸、產(chǎn)物釋放。這是第一次從原子水平上向人們展示了一個有方向性的、多步驟偶聯(lián)的幾丁質(zhì)生物合成過程。進(jìn)一步研究還探明了幾丁質(zhì)合成酶與活性小分子尼克霉素結(jié)合的模式，解釋了尼克霉素抑制幾丁質(zhì)生物合成的機(jī)制。這一原創(chuàng)性工作為靶向幾丁質(zhì)合成的綠色農(nóng)藥開發(fā)提供了基礎(chǔ)性、關(guān)鍵性信息，使得以幾丁質(zhì)合成酶為分子靶標(biāo)精準(zhǔn)開發(fā)新型綠色農(nóng)藥成為科學(xué)可行的方案，具有重要的理論和應(yīng)用價值。

PsChs1三維結(jié)構(gòu)及幾丁質(zhì)合成機(jī)制

中國科學(xué)院院士、美國科學(xué)院外籍院士、河北大學(xué)校長康樂指出，幾丁質(zhì)的生物合成是一個極為古老且保守的途徑，卵菌可能是可以合成幾丁質(zhì)的最低等生物。幾丁質(zhì)的生物合成對昆蟲和節(jié)肢動物外胚層形成的外骨骼、氣管、消化道等的成形和發(fā)育至關(guān)重要，而且是許多微生物的碳氮來源。該研究利用冷凍電鏡，首次從原子尺度揭示了由幾丁質(zhì)合成酶催化完成的一個多步驟的、定向的幾丁質(zhì)生物合成過程，是生物學(xué)領(lǐng)域的一項重大進(jìn)展。幾丁質(zhì)合成酶及其與底物、產(chǎn)物以及抑制劑結(jié)合的結(jié)構(gòu)信息，也為針對幾丁質(zhì)合成酶理性設(shè)計小分子從而控制有害昆蟲的種群數(shù)量帶來了新曙光。

中國工程院院士、貴州大學(xué)校長宋寶安指出，對于綠色農(nóng)藥分子靶標(biāo)的開發(fā)和利用已經(jīng)成為國家的重大需求，一個新的靶標(biāo)不僅可以催生出幾十甚至上百種農(nóng)藥品種，也能極大緩解已有農(nóng)藥品種的抗藥性問題。該研究解析了一個公認(rèn)綠色的農(nóng)藥分子靶標(biāo)——幾丁質(zhì)合成酶的三維結(jié)構(gòu)，闡明了幾丁質(zhì)生物合成的機(jī)制和抑制劑的作用機(jī)制，是我國科學(xué)家在農(nóng)藥分子靶標(biāo)研究領(lǐng)域的一個里程碑，有助于創(chuàng)制出重量級的綠色農(nóng)藥品種，提升我國農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)的核心競爭力和對農(nóng)業(yè)有害生物的防控能力，保障我國糧食安全。

中國工程院院士、華東師范大學(xué)校長錢旭紅指出，該研究突破了幾丁質(zhì)農(nóng)藥領(lǐng)域一個近50年的發(fā)展瓶頸，通過在原子尺度上對幾丁質(zhì)合成酶與底物、產(chǎn)物和抑制劑的結(jié)合模式的分析，為人類數(shù)十年以來未能實現(xiàn)的生態(tài)環(huán)境友好農(nóng)藥的夢想提供了實現(xiàn)的舞臺：基于幾丁質(zhì)合成酶的結(jié)構(gòu)精準(zhǔn)設(shè)計綠色農(nóng)藥。幾丁質(zhì)合成機(jī)制在病蟲害中的保守性使得幾丁質(zhì)合成酶作為綠色農(nóng)藥分子靶標(biāo)具有重要意義。此研究成果具有里程碑的意義，標(biāo)志著中國農(nóng)藥研發(fā)水平提升到了基礎(chǔ)理論原始創(chuàng)新的高度。該工作也是全球農(nóng)藥創(chuàng)新研究與開發(fā)近幾十年來最重要的基礎(chǔ)性進(jìn)展之一。

該研究得到國家自然科學(xué)基金重點項目、國際(地區(qū))合作與交流項目、中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院科技創(chuàng)新工程、深圳市科技計劃項目及深圳市大鵬新區(qū)科技創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)發(fā)展專項資金等項目的資助。